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Flavie Kersanté, Ross J. Purple y Matthew W. Jones
Nikolaos Karalis y Anton Sirota
Sam Vesuna, Isaac V. Kauvar, … Karl Deisseroth
Shruthi A. Thomas, Carlos M. Curay y Eugene A. Kiyatkin
Alexei M. Bygrave, Thomas Jahans-Price, … Dennis Kätzel
Gordon B. Feld y Jan Born
Adriano B. L. Tort, Simon Ponsel, … Andreas Draguhn
Azahara Oliva, Antonio Fernández-Ruiz, … Steven A. Siegelbaum
Rola Mofleh y Bernat Kocsis
Scientific Reports volumen 12, Número de artículo: 12702 (2022) Citar este artículo
La psilocibina es un compuesto alucinógeno que se muestra prometedor en la capacidad de tratar afecciones neurológicas como la depresión y el trastorno de estrés postraumático.Ha habido varias investigaciones sobre los correlatos neuronales de la administración de psilocibina utilizando métodos no invasivos, sin embargo, aún no se ha realizado un estudio invasivo del mecanismo de acción en roedores despiertos.Usando grabaciones extracelulares de unidades múltiples, registramos el potencial de campo local y la actividad de picos de poblaciones de neuronas en la corteza cingulada anterior de ratones despiertos durante la administración de psilocibina (2 mg/kg).Se descubrió que la potencia de las bandas de baja frecuencia en el potencial de campo local disminuía significativamente en respuesta a la administración de psilocibina, mientras que la actividad de la banda gamma tendía a aumentar.Se encontró que la tasa de activación de la población aumentaba en general, con poco menos de la mitad de las neuronas individuales mostrando un aumento significativo.La psilocibina disminuyó significativamente el nivel de modulación de fase de las células con cada banda de frecuencia neuronal, excepto las oscilaciones gamma altas, lo que es consistente con una desincronización de las poblaciones corticales.Además, el comportamiento de explosión se alteró en un subconjunto de células, con cambios tanto positivos como negativos en la tasa de explosión.Las neuronas que aumentaron su disparo en ráfaga después de la administración de psilocibina tenían muchas probabilidades de pasar de un estado de fase modulada a uno de fase no modulada.En conjunto, la psilocibina reduce la potencia oscilatoria de baja frecuencia, aumenta las tasas de activación generales y desincroniza la actividad neuronal local.Estos hallazgos son consistentes con la disolución de la red de modo predeterminado bajo la psilocibina y pueden ser indicativos de la interrupción del procesamiento de arriba hacia abajo en el estado psicodélico agudo.
La psilocibina (4-fosforiloxi-N, N-dimetiltriptamina) es un compuesto alucinógeno, que se encuentra en los “hongos mágicos”, que puede causar profundas alteraciones en la percepción sensorial, el estado de ánimo y la cognición1.Recientemente, ha habido evidencia que muestra que la psilocibina puede tener un beneficio terapéutico en la depresión resistente al tratamiento2,3, pero aún queda mucho por descubrir sobre el mecanismo de acción de tales efectos y el estado alterado de conciencia que produce la psilocibina.
La psilocibina es la prodroga de la psilocina, una indolalquilamina (IAA) que pertenece a un grupo de triptaminas alucinógenas4.Estos compuestos actúan universalmente sobre el sistema serotoninérgico (5-HT)5, con especial afinidad por los receptores 5-HT2A6.La psilocibina actúa principalmente sobre los receptores 5-HT2A y 5-HT1A4, los cuales se expresan en la corteza prefrontal (PFC)7, sin embargo, los receptores 5-HT2A son los únicos receptores con evidencia causal de efectos psicotomiméticos8.La activación de los receptores 5-HT1A media la hiperpolarización del potencial de membrana9,10, mientras que los receptores 5-HT2A tienen acciones despolarizantes9.Aproximadamente el 61 % y el 51 % de las neuronas piramidales de la CPF expresan los receptores 5-HT1A y 5-HT2A respectivamente7, y el 80 % exhibe coexpresión11.Las interneuronas positivas para parvalbúmina (PV+) tienen poblaciones distintas que expresan los receptores 5-HT1A y 5-HT2A12.En la capa cortical V, ~30% de las interneuronas expresan uno de los dos tipos de receptores13.La distribución mixta y las acciones opuestas de estos dos subtipos de receptores dificultan inferir la acción de red de la psilocibina dentro de la PFC.En consecuencia, los efectos fisiológicos de la psilocibina no están claros, y las diferentes modalidades de imagen brindan resultados divergentes.Un estudio temprano de PET encontró evidencia de un aumento del metabolismo cortical en el PFC luego de la administración de psilocibina14, mientras que estudios más recientes de IRMf tanto en humanos como en ratas encontraron reducciones de la señal BOLD en la corteza cingulada15,16, con la corteza cingulada anterior (CCA) demostrando algunos de los mayores reducciones.
Ha habido evidencia de un cambio en la conectividad funcional entre las regiones cerebrales corticales en respuesta a la psilocibina.En estudios de resonancia magnética funcional, la psilocibina parece alterar los patrones de conectividad funcional global al aumentar la conectividad entre las regiones de la PFC asociadas con la red de modo predeterminado (DMN) y las regiones relacionadas con la red de tareas positivas (TPN) durante el estado de reposo después de la inyección17, al tiempo que disminuye la conectividad entre la PFC y la corteza cingulada posterior15.También se ha demostrado que la psilocibina disminuye los niveles de conectividad en el DMN15,16,18.Se ha planteado la hipótesis de que tales cambios en la conectividad pueden estar relacionados con estados alterados de conciencia15, y son una predicción de la teoría del cerebro entrópico bajo la psilocibina propuesta por Carhart-Harris et al.19.Sin embargo, se desconocen los mecanismos subyacentes y el método por el cual la psilocibina afecta los circuitos corticales a nivel neuronal.
El ACC juega un papel clave en el procesamiento de emociones negativas como el miedo y la ansiedad, particularmente la evaluación de los estímulos que provocan miedo o ansiedad, como lo demuestran los estudios en humanos y animales (ver Etkin et al., 201120 para una descripción detallada). revisión).Además, en humanos, se ha demostrado que las señales BOLD en el ACC dorsal se correlacionan con un cambio en la atención a la percepción interoceptiva21.Vale la pena señalar que el ACC tiene conectividad funcional con importantes áreas de procesamiento emocional dentro del cerebro, como la amígdala y la sustancia gris periacueductal22,23.En conjunto, con el movimiento hacia el uso de la psilocibina como compuesto terapéutico para afecciones como la depresión y el trastorno de estrés postraumático (TEPT), es importante comprender más sobre el impacto que tiene en el ACC.
LFP y la actividad de unidades múltiples (MUA) brindan información sobre los cambios en la actividad sináptica y de picos dentro de las redes locales.La administración de psilocibina se ha asociado con reducciones en la potencia de LFP en bandas de baja frecuencia, a saber, delta, theta y alfa18,24.A nivel de población neuronal, la única evidencia conocida actualmente proviene de un estudio en el que se aplicó psilocina localmente a los núcleos del rafe a través de microiontoforesis, lo que resultó en una inhibición de las neuronas serotoninérgicas25.Si bien es informativo, la distribución potencialmente diferente de los receptores 5-HT2A entre las poblaciones piramidales y de interneuronas del ACC puede dar como resultado perfiles de modulación bastante diferentes.
El campo de la investigación psicodélica se ha expandido en los últimos años, particularmente en la región de los beneficios terapéuticos.Esto requiere una mayor necesidad de comprender el mecanismo de acción de compuestos como la psilocibina.La electrofisiología puede proporcionar información específica de redes y neuronas local en la región de interés.Por lo tanto, para caracterizar el efecto de la psilocibina a una dosis de 2 mg/kg en el ACC, se realizó una serie de experimentos en ratones despiertos con la cabeza fija en una cinta rodante.La dosis se eligió en base a la evidencia de la literatura previa de que la psilocina en dosis de 2 mg/kg indujo un cambio neurofisiológico en ratas16.Nuestros hallazgos muestran reducciones significativas en el poder de las oscilaciones neuronales de baja frecuencia con un aumento de tendencia concomitante en el poder oscilatorio gamma.La actividad de la red aumenta bajo la psilocibina, con una amplia pérdida de sincronización entre la actividad de picos y el potencial de campo local que está relacionado con un cambio en la actividad de disparo en ráfaga.
Los experimentos se realizaron en ratones C57 BL6 machos y hembras (n = 10, 5 hembras; Charles River UK Ltd & Harlan UK Ltd) y ratones homocigóticos PValb-IRES-Cre (JAX), de 6 a 14 semanas de edad, con un peso de 18 a 25 gramo.Los animales se alojaron bajo un ciclo de luz-oscuridad de 12/12 h con alimento y agua disponibles ad libitum.La habituación y las grabaciones se realizaron durante la fase oscura del ciclo.Seleccionamos un tamaño de muestra pequeño porque los efectos de la psilocibina en la actividad de la población cortical rara vez se han evaluado in vivo.Por lo tanto, la intención inicial era recopilar evidencia básica sobre la influencia de la psilocibina en el disparo neuronal y el potencial de campo local.Todos los experimentos se realizaron bajo la Ley de Animales (Procedimientos Científicos) del Reino Unido de 1986. El estudio se informa de acuerdo con las pautas ARRIVE.
Los ratones fueron anestesiados para todos los procedimientos quirúrgicos.Los ratones se colocaron en una cámara de inducción, en la que se administró isoflurano al 5 % v/v (Harvard Apparatus Ltd) mediante inhalación con oxígeno (1,2–1,6 l/min).Una vez anestesiados, la concentración de isoflurano se redujo al 1-2% v/v para mantener la anestesia durante la cirugía.La temperatura corporal del ratón se mantuvo a 37 ± 0,5 °C utilizando una esterilla térmica homeotérmica (DC Temperature Control System, FHC).Se evitó el secado corneal usando un lubricante ocular (Lacrilube, Allergen, UK).Se fijó un implante de cabeza de plástico hecho a medida al cráneo expuesto usando pegamento tisular (Histoacryl, Braun Corporation, EE. UU.) y cemento dental (Associate Dental Products Ltd).El centro hueco del implante se colocó en la ubicación de la futura craneotomía ([1,2] mm AP, [−1,1] mm ML).Se insertaron clavijas de tierra y de referencia por encima del cerebelo y se aseguraron con cemento dental.Luego, el cráneo expuesto se cubrió con Kwikcast (World Precision Instruments).Se proporcionó analgesia mediante inyección intraperitoneal (ip) de carprofeno (5 mg/kg) en el hombro del ratón, y se administraron antibióticos (Baytril, dosis: 250 μl de solución de 1 mg/ml, 6 mg de enrofloxacina) en el hombro alterno, aproximadamente 10 min antes de retirar el anestésico, seguido de la administración de buprenorfina en gelatina (Vetergesic que contiene 0,3 mg/ml de buprenorfina en Hartley's Jelly, dosis: 0,8 mg/kg cada 8-12 h según sea necesario) por vía oral durante 2-5 días después -operación.Después de la anestesia general, los ratones se colocaron en una cámara de calor de recuperación durante aprox.1 h, con alimento y agua ad libitum.A continuación, los ratones se devolvieron a sus jaulas de origen y se controlaron de cerca durante las siguientes 24 h.
La configuración experimental estaba compuesta por una cinta rodante con un soporte de fijación de placa frontal.Inicialmente, los ratones se habituaron a la configuración durante 2 o 3 días antes de las grabaciones para garantizar que se sintieran cómodos en la cinta de correr.Todo el hardware relacionado con el comportamiento del ratón se controló mediante un Arduino Uno (Arduino).Los registros electrofisiológicos se realizaron utilizando un sistema de adquisición de datos ME64-FAI-MPA (Multichannel Systems, EE. UU.).Las señales neuronales se muestrearon a 27 kHz y se filtraron en paso alto a 0,5 Hz.
Una hora antes del registro, los ratones se anestesiaron con isoflurano y se realizó una craneotomía bilateral (u ocasionalmente unilateral) a través de los hemisferios.Las grabaciones electrofisiológicas se realizaron en ratones despiertos con la cabeza fija que podían sentarse cómodamente en la configuración.La sonda (tetrodo NeuroNexus A32 4 × 2; distancia entre vástagos 150 μm, área del sitio 200 μm2) se insertó en el plano coronal utilizando las coordenadas: AP 1,6 mm, ML: 0,5 mm, D: [0,8 1,1] mm26.
La actividad inicial se definió como un período de 10 min de actividad espontánea en el ACC antes de la inyección del fármaco.El registro de la línea de base comenzó como mínimo 25 minutos después de la inserción de la sonda para permitir que la preparación se estabilizara.Los ratones fueron sedados brevemente usando isoflurano durante el período de inyección.La duración del período de inyección/anestésico fue de 2 a 5 min (incluido el tiempo de recuperación de la anestesia).Se administró una dosis de 2 mg/kg a través de una inyección intraperitoneal (ip) (n = 5).Los experimentos de control se realizaron inyectando un volumen igual de solución salina estéril (vehículo) y examinando los efectos previos y posteriores a la inyección (n = 5).El experimentador desconocía la composición de la solución inyectable (es decir, psilocibina o vehículo).El tiempo en el que se analizó el efecto del vehículo o la psilocibina, denominado período vehículo/psilocibina, se tomó como un período de 10 minutos, 20 minutos después del final del período de inyección, para permitir que el compuesto hiciera efecto.Se examinó la locomoción de los ratones para determinar si el aumento en la actividad de la población que se encuentra en este documento se correlacionó con un cambio en la velocidad.Todos los ratones mostraron poco movimiento tanto en el período de referencia como en el de psilocibina, por lo que no hubo cambios entre el tiempo que pasaron corriendo entre las dos condiciones (prueba de rango con signo de Wilcoxon: línea de base frente a psilocibina, p = 0,44).Se realizó un experimento por animal y cada animal se sacrificó después de la experimentación.Las grabaciones se realizaron a horas similares del día, y se usaron compañeros de camada/jaula cuando fue posible, para minimizar la posibilidad de confundir las diferencias entre los grupos de vehículo y psilocibina.
La psilocibina se disolvió en solución salina estéril utilizando un sonicador durante 1 a 2 h, para producir una solución de 0,4 mg/ml.Debido a la sensibilidad a la luz, la solución se almacenó en alícuotas oscuras a -20 °C.Se verificó que esta dosis inducía una respuesta de contracción de la cabeza a través de la observación en la jaula de la casa después de la dosificación.Esto se realizó por separado a los experimentos presentados aquí.
Todos los datos fueron procesados en Matlab (Mathworks).LFP se filtró por paso de banda para aislar bandas de frecuencia individuales (BWdelta = 1–4 Hz, BWtheta = 4–8 Hz, BWalpha = 8–13 Hz, BWbeta = 13–30 Hz, BWlow-gamma = 35–55 Hz, BWhigh -gamma = 65–120 Hz), y posteriormente se redujo la muestra de 25 kHz a 500 Hz.Los umbrales para gamma alto y bajo se tomaron de Yamamoto et al.201427. La densidad espectral de potencia se calculó a lo largo de 10 min de datos (ventana deslizante de 2 s, superposición = 0,9, nfft = 212).El tamaño del efecto (d) para las pruebas t se calculó como la d de Cohen mediante un script personalizado (computeCohen_d(× 1, × 2,varargin); https://www.mathworks.com/matlabcentral/fileexchange/62957-computecohen_d-x1 -x2-varargin; Intercambio de archivos central de MATLAB).El tamaño del efecto (r) para la prueba de rango con signo de Wilcoxon se calculó como r = Z/\(\surd N\) 28. Para el análisis de sincronía poblacional, se empleó el método de Jones et al.29.En resumen, se detectaron los máximos y mínimos locales de los datos filtrados por paso de banda para asignar los picos y valles de la oscilación.La fase se interpoló linealmente desde el valle (0°), al pico (180°), al valle (360°).El nivel de modulación de fase dentro de cada banda de frecuencia se cuantificó utilizando la concentración de la distribución de von Mises (κ) para cada celda29,30.Cuanto más cerca esté la concentración de 0, más reflejará una distribución uniforme, es decir, una célula de fase no modulada, cuanto mayor sea la concentración, más se aproximará a una distribución normal y más modulada en fase estará la célula.Se calculó modelando la distribución de la actividad de picos en cada fase de una banda de frecuencia neuronal dada como una distribución de Von Mises.Esta distribución se caracteriza por μ, el centro de la distribución, es decir, la fase a la que está sintonizada la neurona, y 1/κ, la varianza.Por lo tanto, el recíproco, κ, es una medida de la concentración de ajuste de fase (se calculó κ y se realizó la prueba de Rayleigh utilizando scripts personalizados de CircStat31).Las unidades individuales se aislaron fuera de línea utilizando el software de agrupamiento semiautomático Klustasuite32.Es de destacar que la clasificación de picos se realizó en la grabación del experimento completo (> 1 h en cada caso).Los grupos se rechazaron si contenían > 1 % de picos dentro de un intervalo entre picos de 1 ms33.Sólo se utilizaron datos de una sola unidad en el análisis.Los datos de un experimento que registró 3 neuronas se incluyeron en el análisis de LFP, pero se excluyeron del análisis de actividad de una sola unidad para mejorar la representación estadística.La tasa de activación de referencia para los cálculos de puntuación z se tomó como la tasa de activación media de una celda en todos los contenedores espaciales (1 cm).Se analizó la población celular acumulada de todos los experimentos con psilocibina (135 células, N = 4 experimentos) para encontrar aquellas que exhibieron disparos en ráfaga.El método utilizado para aislar el estallido de picos únicos se basó en el enfoque desarrollado por Ranck34 y utilizado por Harris et al.35.
Para investigar los efectos de la psilocibina en la actividad de la red en el ACC, se registró LFP para determinar los cambios inducidos por la psilocibina en cada banda de frecuencia neuronal en ratones despiertos con la cabeza fija en una nueva configuración de cinta rodante (Fig. 1a, b).Se registró un período de línea base de datos neuronales del ACC, seguido de una inyección intraperitoneal de psilocibina o vehículo de 200 μl (ver "Materiales y métodos").Las bandas de frecuencia neuronal se aislaron de LFP sin procesar mediante filtrado de paso de banda (delta: 1 a 4 Hz, theta: 4 a 8 Hz, alfa: 8 a 13 Hz, beta: 13 a 30 Hz, gamma baja: 35 a 55 Hz, gama alta: 65–120 Hz), y la densidad espectral de potencia se calculó en condiciones de referencia y posteriores a la inyección para experimentos con vehículos (n = 5) y psilocibina (n = 5).En general, la psilocibina inclinó el poder espectral lejos de las frecuencias bajas hacia las más altas (Fig. 1d), con grandes efectos observados en las bandas de frecuencia delta (d = 2,86), theta (d = 5,25), alfa (d = 3,2).De acuerdo con hallazgos previos en humanos18,24, las bandas de baja frecuencia mostraron una disminución significativa en la potencia (delta: t(4) = 4,58, p = 0,0102, d = 2,86; theta: t(4) = 8,14, p = 0,0012, d = 5,25; alfa: t(4) = 5,15, p = 0,0067, d = 3,20, prueba t de muestra pareada), mientras que la banda beta no se vio afectada (beta: t(4) = −0,04, p = 0,9717, d = −0,02).La potencia en las bandas de gama alta y baja tendió a aumentar (gamma baja: t(4) = −2,31, p = 0,0822, d = −1,46; gama alta: t(4) = −2,31, p = 0,0802 , d = −1.47, prueba t de muestra pareada).No se observaron cambios significativos en la potencia espectral después de la inyección del vehículo (Fig. 1c, e).Por lo tanto, la administración de psilocibina está asociada con una reducción de la potencia espectral en el rango delta, theta y alfa, y la transición a una potencia gamma más alta en la corteza (Fig. 1f).Este efecto refleja la transición a un estado desincronizado en animales despiertos y activos, en el que las fluctuaciones de baja frecuencia disminuyen y la potencia gamma aumenta36.
Redistribución del poder LFP en ACC de bandas de baja a alta frecuencia después de la administración de psilocibina.( a ) Esquema de la configuración experimental para el registro de la corteza cerebral (Ctx) antes / después de la administración sistémica de psilocibina en ratones despiertos.( b ) Ejemplo de datos sin procesar registrados desde ACC utilizando una sonda de tetrodo 4 × 2.Cada traza representa un canal de sonda.Los canales están codificados por colores para resaltar la agrupación por tetrodos.(c) Cambio en la densidad espectral de potencia (PSD) normalizado a la línea de base para experimentos de vehículos para cada banda de frecuencia neuronal (n = 5) (delta: t(4) = −0.98, p = 0.1967; theta: t(4) = − 1,43, p = 0,2269; alfa: t(4) = −1,20, p = 0,2951; beta: t(4) = −0,65, p = 0,5493; gama baja: t(4) = 0,29, p = 0,7893; alta -gamma: t(4) = 0,77, p = 0,4827, prueba t de muestra pareada).(d) Como en (c), para experimentos con psilocibina (delta: t(4) = 4,58, p = 0,0102, d = 2,86; theta: t(4) = 8,14, p = 0,0012, d = 5,25; alfa: t (4) = 5,15, p = 0,0067, d = 3,20, beta: t(4) = −0,04, p = 0,9717, d = −0,02, gama baja: t(4) = −2,31, p = 0,0822, d = −1,46; gama alta: t(4) = −2,31, p = 0,0802, d = −1,47, prueba t de muestra pareada).El asterisco indica la importancia de comparar la PSD en cada banda de frecuencia entre las condiciones previas y posteriores.( e, f ) Potencia de LFP antes y después de la inyección para experimentos con vehículos y psilocibina, respectivamente.La potencia de referencia para todas las bandas de frecuencia está en negro.
Debido a la expresión heterogénea de los receptores 5-HT2A y 5-HT1A en las neuronas del PFC12, es difícil inferir el efecto neto de la psilocibina en los patrones de actividad cortical.Por lo tanto, exploramos el efecto de la administración de psilocibina sobre la actividad de picos en el ACC (Fig. 2a).La psilocibina tiene la mayor afinidad por los receptores 5-HT2A que, cuando se activan, despolarizan el potencial de la membrana neuronal.Sin embargo, la psilocibina también activa los receptores 5-HT1A que se hiperpolarizan.La actividad de aumento de todas las unidades individuales bien aisladas (n = 135) se combinó para generar una tasa de activación de la población, y se compararon las condiciones de referencia y de psilocibina (Fig. 2b).En general, la psilocibina introdujo más excitación en la red (Fig. 2c), y la tasa media de activación de la población aumentó de 34 ± 8 Hz en la condición de referencia a 64 ± 19 Hz después de la administración del fármaco (n = 135).El aumento de la excitación local puede ser el resultado tanto de la despolarización directa de las células piramidales como de la liberación de la inhibición mediante la activación de los receptores 5-HT1A hiperpolarizantes en las interneuronas inhibidoras.Anteriormente, se demostró que tanto la activación serotoninérgica37 como la administración de DOI38,39 generaban una mezcla de activación, inhibición y efectos nulos en la población de ACC.Aquí, un examen más detallado de unidades individuales después de la administración de psilocibina reveló una variedad similar de respuestas.Cerca de la mitad (47%) de la población aumentó su actividad bajo la condición de psilocibina (Fig. 2d), mientras que, en general, la población neuronal total en todos los experimentos mostró un aumento significativo en la tasa de activación con un tamaño de efecto pequeño de r = 0,32 ( Fig. 2e) Por lo tanto, la administración de psilocibina se asocia con una mayor activación y una reorganización de conjuntos neuronales en ACC.
La psilocibina aumenta las tasas de disparo en las neuronas ACC.( a ) Gráficos ráster de neuronas de un solo experimento en la condición de referencia y psilocibina.(b) La psilocibina aumenta las tasas de activación en las poblaciones de ACC de 34 ± 8 Hz en la condición de referencia a 64 ± 19 Hz después de la administración del fármaco (n = 135).La tasa media de activación de la población representa la media de los picos totales en las poblaciones neuronales.( c ) Tasa de activación con puntuación Z para cada célula después de la administración de psilocibina.Células ordenadas según la puntuación máxima.El tiempo 0 indica el comienzo del "período de psilocibina" como se indica en la sección "Materiales y métodos".( d ) Proporción de células activadas significativamente por psilocibina (3 + contenedores consecutivos con puntaje z ≥ 3) para cada experimento, la columna "Todos" se refiere a la proporción del número acumulado de neuronas en todos los experimentos.(e) Tasa de activación media (FR) de las células en condiciones de referencia versus psilocibina en una escala logarítmica para cada experimento (exp. n.º 1: rango con signo de Wilcoxon, Z = 4,07, p = 4,77 × 10–5, exp. n.º 2: Rango con signo de Wilcoxon, Z = 2,55, p = 0,0107, exp. n.º 3: Rango con signo de Wilcoxon, Z = −3.43, p = 0.0006, exp. n.º 4: Rango con signo de Wilcoxon, Z = 2,54, p = 0,0111) y para la población total en todos los experimentos.Las neuronas en general mostraron una activación significativa (rango con signo de Wilcoxon, Z = 3,75, p = 0,0003, r = 0,32).Los datos están codificados por colores para mostrar experimentos individuales, con el centro de masa indicado por una cruz para cada experimento y el número de neuronas en cada población experimental que se muestra en la leyenda.La cruz negra indica el centro de masa de la población total de neuronas en todos los experimentos.Todos los datos se analizaron a partir del período de 10 minutos posterior a la psilocibina descrito en "Materiales y métodos".
Se cree que la coherencia de las oscilaciones de LFP entre áreas del cerebro facilita las interacciones funcionales entre áreas remotas de la corteza40,41.Cuando las neuronas de una región cortical particular se acoplan en fase a una banda de frecuencia, se postula que esto puede corresponder con una mayor capacidad para comunicarse con poblaciones neuronales en otras áreas corticales29.Existe evidencia de un papel para el bloqueo de fase en la cognición, ya que se ha demostrado en el PFC que el bloqueo de fase a las oscilaciones theta se mejora durante las tareas de memoria de trabajo espacial29.Dado que la psilocibina altera la potencia de LFP y las tasas de disparo neuronal, exploramos si también altera el bloqueo de fase dentro del ACC.El grado de modulación de fase se calculó para cada célula (cuantificado por la concentración de la distribución de von Mises, κ), en las condiciones de referencia y de psilocibina para cada banda de frecuencia neuronal (Figs. 3a, 4a).Se encontró que la concentración de la distribución de von Mises, κ, tenía una correlación negativa significativa con el valor p de la prueba de Rayleigh para la falta de uniformidad (coeficiente de correlación de Pearson = -0,35, p = 5,27 × 10–43).Dividimos la población en células no moduladas (κ < 0,2) y moduladas en fase (κ > 0,2).El umbral de 0,2 es una heurística conservadora para definir la modulación de fase29,30.La psilocibina produjo una caída significativa en la fracción de neuronas moduladas en fase para las bandas de frecuencia delta, theta y beta (Fig. 3b) y gamma baja (Fig. 4b).Esto se reflejó en una disminución significativa en κ para celdas moduladas en fase para todas las bandas de baja frecuencia (Fig. 3c) y la banda de frecuencia de baja gamma (Fig. 4c).Curiosamente, las neuronas sin modulación de fase mostraron un aumento significativo en κ para las bandas de frecuencia baja y alta (Fig. 3c, 4c).En toda la población, hubo una reducción significativa en el valor medio de κ para cada banda de frecuencia neural excepto gamma alta (Fig. 4d; delta: t(120) = 2.97, p = 0.0036; theta: t(120) = 3,59, p = 0,0005; alfa: t(120) = 3,09, p = 0,0025; beta t(120) = 3,68, p = 0,0116; gama baja: t(120) = 2,56, p = 0,0116, gama alta: t(120) = 0,79, p = 0,4344 prueba t de muestra pareada), entre la línea de base y las condiciones de psilocibina.Así, la psilocibina facilita una transición a un estado desincronizado, del cual también es característica la disminución de potencia de las bandas de baja frecuencia18.La psilocibina parece interrumpir el disparo bloqueado en fase de las neuronas normalmente moduladas en fase, mediando la transición a un estado de red más excitable pero menos sincronizado dentro de ACC.
La psilocibina provoca la pérdida de modulación de fase en las bandas de baja frecuencia.( a ) Traza de muestra de la actividad LFP de banda theta filtrada con paso de banda, con un gráfico de trama concurrente de una sola unidad, desde la línea de base y las condiciones de psilocibina.La neurona modulada en fase (κ> 0,2) pasa a un estado no modulado después de la administración del fármaco.La leyenda de la figura se aplica a todas las subparcelas de esta figura.(b) Gráficos circulares que muestran la proporción de celdas moduladas en fase (negras) y no moduladas (grises) para delta (estadística de chi-cuadrado = 8,03, p = 0,0046), theta (estadística de chi-cuadrado = 7,25, p = 0,0071), bandas de frecuencia alfa (estadística de chi-cuadrado = 3,42, p = 0,0644) y beta (estadística de chi-cuadrado = 8,33, p = 0,0039), en condiciones de referencia (contorno azul) y psilocibina (contorno naranja).Aquellos que mostraron un cambio significativo se denotan con un asterisco.(c) Cambio en la media de κ para células moduladas en fase (izquierda) y no moduladas (derecha) entre la línea de base (contorno azul) y las condiciones de psilocibina (contorno naranja) para delta (células con fase modulada: t(68) = 4,39, p = 4,01 × 10–5, celdas de fase no modulada: t(51) = 2,68, p = 0,0099), theta (celdas de fase modulada: t(66) = 5,52, p = 6,23 × 10–7, celdas de fase no modulada: t(53) = −3,17, p = 0,0025), alfa (celdas de fase modulada: t(52) = 6,88, p = 7,71 × 10–9, celdas de fase no modulada: t(67) = −3,37, p = 0,0012, muestra emparejada t- test) y bandas de frecuencia beta (células de fase modulada: t(51) = 5,38, p = 1,91 × 10–6, células de fase no modulada: t(68) = −2,87, p = 0,0055, prueba t de muestra pareada).Los datos se presentan como valores medios ± error estándar de la media (SEM).
Degradación de la modulación de fase en bandas de frecuencia más altas bajo psilocibina.( a ) Traza de muestra de actividad LFP de banda gamma baja filtrada por paso de banda, con un gráfico de trama concurrente de una sola unidad, desde la línea de base y las condiciones de psilocibina.(b) Gráficos circulares que muestran la proporción de celdas moduladas en fase (negras) y no moduladas (grises) para gamma baja (estadística chi-cuadrado = 5,33, p = 0,0209) y gamma alta (estadística chi-cuadrado = 0,08, p = 0,7773 ) bandas de frecuencia en la línea base (contorno azul) y condiciones de psilocibina (contorno naranja).Los cambios que fueron significativos se indican con un asterisco.(c) Cambio en el κ medio para células moduladas en fase (panel izquierdo) y no moduladas (panel derecho) entre la línea de base (contorno azul) y las condiciones de psilocibina (contorno naranja) para gamma bajo (células con modulación de fase: t(49) = 6,51 , p = 3,84 × 10–8, celdas de fase no modulada: t(70) = 3,73, p = 0,0004, prueba t de muestra pareada) y bandas de alta frecuencia gamma (celdas de fase modulada: t(46) = 1,82, p = 0,0749 , celdas de fase no modulada: t(50) = −3.09, p = 0.0033, prueba t de muestra pareada).( d ) κ medio para la población celular total (n = 135) en condiciones de referencia y de psilocibina.Todas las bandas de frecuencia neuronal, excepto gamma alta, mostraron una disminución significativa en el grado de modulación de fase dentro de la población celular en la condición posterior a la psilocibina (delta: t(120) = 2,97, p = 0,0036; theta: t(120) = 3,59 , p = 0,0005; alfa: t(120) = 3,09, p = 0,0025; beta t(120) = 3,68, p = 0,0116; gama baja: t(120) = 2,56, p = 0,0116, gama alta: t (120) = 0,79, p = 0,4344, prueba t de muestra pareada).Los datos se presentan como valores medios ± error estándar de la media (SEM).
Dentro de la corteza, el estallido de alta frecuencia es un medio de comunicación interneuronal más potente que el disparo de un solo potencial de acción, ya que postula que aumenta la relación señal-ruido de la transferencia de información42.Las ráfagas inducen plasticidad sináptica de manera más eficiente y pueden representar selectivamente información sensorial destacada43.Por lo tanto, exploramos si el comportamiento de explosión se alteró en el ACC después de la administración de psilocibina.Definimos un estallido como dos o más intervalos entre picos consecutivos de <6 ms (Fig. 5a).Usando este criterio, encontramos que aproximadamente la mitad (68/135) de las neuronas ACC exhibieron un comportamiento de explosión en una o ambas condiciones de referencia y psilocibina.En general, la proporción de disparos en ráfaga en función de la actividad de picos total por neurona disminuyó significativamente después de la administración del fármaco (Fig. 5b).En general, el 30,4 % de todas las neuronas aumentó su proporción de disparos en ráfaga después de la administración de psilocibina, en comparación con el 20 % que disminuyó (Fig. 5c).Además, cuando dividimos la población en neuronas moduladas en fase y no moduladas (según sus valores de referencia de κ), la influencia de la psilocibina fue bastante constante.Si la neurona aumentó o disminuyó en el disparo en ráfaga se asoció significativamente con si estaba modulada en fase (Fig. 5e).Las neuronas que aumentaron su número de ráfagas en la condición de psilocibina tenían más probabilidades de pasar de un estado de fase modulada a uno de fase no modulada, como lo demuestra la fuerte disminución en todas las bandas de frecuencia neuronal en la proporción de células moduladas en fase que aumentaron disparo en ráfaga en la condición posterior a la psilocibina (Fig. 5d).Este efecto fue significativo en todas las bandas de frecuencia neural excepto gamma baja (prueba exacta de Fisher, dos colas: delta p = 0,003, theta p = 0,003, alfa p = 0,000, beta p = 0,031, gamma baja p = 0,062, gamma alta -gamma p = 0,002).Para conocer las matrices descriptivas asociadas para la prueba exacta de Fisher, consulte la figura complementaria S1.Por lo tanto, la incidencia de disparos en ráfaga dentro de la red se redistribuye desde las células de fase modulada hacia las células no moduladas, y sugiere que la pérdida de estallido, tal vez a través de la sincronización precisa de la salida neuronal, en sí misma puede ser la base de la pérdida de bloqueo de fase que tiene lugar después de la psilocibina. administración.
Pérdida de actividad de explosión bloqueada por oscilación en ACC bajo psilocibina.( a ) Traza de muestra de actividad LFP filtrada con paso de banda (delta) con un gráfico de trama concurrente de una sola celda, línea de base y condiciones de psilocibina.Los asteriscos indican estallidos de potencial de acción (b) La proporción de actividad de estallido por neurona (en función de la actividad de picos total) disminuyó significativamente en la condición de psilocibina (prueba de rango con signo de Wilcoxon, Z = 2.51, p = 0.012).( c ) Número de ráfagas en la condición de psilocibina en relación con la línea de base (n = 135), fracciones similares aumentaron y disminuyeron su actividad de disparo de ráfaga.(d) Se encontraron asociaciones significativas (prueba exacta de Fisher) entre la modulación de la fase inicial y el cambio en la actividad de estallido bajo psilocibina para todas las bandas de frecuencia neuronal excepto gamma baja (prueba exacta de Fisher, dos colas: delta p = 0.003, theta p = 0,003, alfa p = 0,000, beta p = 0,031, gamma bajo p = 0,062, gamma alto p = 0,002).La proporción de células de fase modulada se redujo drásticamente a lo largo de las bandas de frecuencia neuronal para las células que aumentaron en la descarga de ráfagas después de la psilocibina.
El examen de los efectos de la psilocibina en las redes neuronales del ACC proporciona una puerta de entrada a una mayor comprensión de cómo el cerebro transita a través de diferentes estados de conciencia.El trabajo presentado aquí investiga el impacto de la administración sistémica de psilocibina en el ACC de ratones despiertos con cabeza fija, utilizando grabaciones extracelulares de unidades múltiples.La psilocibina parece inducir una transición de la red neuronal ACC a un estado desincronizado, caracterizado por una disminución en el poder de oscilación de baja frecuencia, con un aumento simultáneo en la tasa de activación de la población, una reducción en el nivel de modulación de fase con todas las bandas de frecuencia LFP excepto gama alta en la red, con una pérdida concomitante en el disparo en ráfaga que se redistribuyó a las células sin modular de fase.Esto es coherente con la teoría del aumento de la entropía en el cerebro inducida por la psilocibina19 y los resultados del ensayo clínico en humanos en los que la psilocibina provocó una reducción de la potencia de la banda de frecuencia alfa y un aumento de la potencia de la banda de frecuencia gamma44.
La psilocibina reduce el poder de las oscilaciones de baja frecuencia en el ACC.LFP tiene un papel importante en la provisión de conectividad funcional entre áreas corticales40,41.La fuerza relativa de las bandas de frecuencia neural específicas de la LFP puede ser indicativa de la transferencia de información con otras áreas del cerebro45.Si bien se ha propuesto que las oscilaciones gamma estén vinculadas a redes locales dado que el período de las oscilaciones gamma está estrechamente relacionado con el tiempo de decaimiento de las poblaciones de interneuronas46, las oscilaciones de baja frecuencia tienen una ventana temporal suficientemente amplia para facilitar la sincronía entre las áreas cerebrales distales.Por lo tanto, los cambios en los patrones de actividad de LFP pueden ser indicadores poderosos de cambios en el procesamiento de información/estados de la red local, y la reducción en el poder de las bandas de baja frecuencia puede estar relacionada con la disolución de la DMN observada en otros estudios15,18.
Nuestro conocimiento previo del efecto de la psilocibina en la LFP se ha basado en la inferencia de estudios de fMRI y estudios intracerebrales de LFP en ratas en respuesta a un compuesto alucinógeno similar, DOI.Sin embargo, los resultados de fMRI son contradictorios en la actualidad.Los estudios en ratas han mostrado una disminución en el flujo sanguíneo al ACC después de la administración de psilocibina16.Sin embargo, estudios anteriores de PET encontraron un aumento en el metabolismo cortical en el ACC14.Se ha planteado la hipótesis de que los resultados contradictorios pueden deberse a diferentes cursos de tiempo, con lecturas de fMRI operando en una escala de tiempo significativamente más corta que las grabaciones de PET15.Los hallazgos de fMRI en ratas también difieren un poco de los encontrados en humanos, sin embargo, debe tenerse en cuenta que las dosis utilizadas fueron diferentes en magnitud.Los datos humanos (2 mg/sujeto) mostraron una disminución uniforme en la actividad de BOLD luego de la administración de psilocibina15, mientras que las señales de BOLD en ratas (2 mg/kg de psilocina) aumentaron y disminuyeron según el área cortical16.También hay que señalar que la relación entre las señales BOLD y LFP no se ha establecido definitivamente.Los hallazgos presentados aquí muestran una disminución significativa en la potencia de LFP de baja frecuencia y una tendencia hacia un aumento en la potencia de la banda gamma en respuesta a la psilocibina (Fig. 1d).Esto está de acuerdo con los hallazgos de fMRI mencionados anteriormente, los resultados de las investigaciones DOI en el ACC39 y los hallazgos de la administración de psilocibina en humanos24.
El efecto de la serotonina endógena en la PFC se puede ver en experimentos que examinan los efectos de la activación de los núcleos del rafe37.La estimulación de los núcleos del rafe causó una mezcla de efectos en el ACC, con el 66 % de las células piramidales inhibidas, el 13 % excitadas y el 20 % mostrando una respuesta bifásica.Esto puede depender de la activación relativa de los receptores 5-HT2A y 5-HT1A, ya que se ha demostrado que estos receptores inducen despolarización e hiperpolarización respectivamente9,10, y que una parte de las neuronas de la CPF muestran coexpresión de los dos receptores11.Los resultados presentados aquí hacen eco de esta interrupción en el equilibrio de excitación e inhibición en la red.Más de 2/5 de las células se activaron significativamente en respuesta a la administración de psilocibina (Fig. 2d).
El aumento en las tasas de activación de la población celular con una disminución simultánea en el poder de las oscilaciones de baja frecuencia se acompaña de una reducción general en la modulación de fase con cada banda de frecuencia neural excepto gamma alta (Fig. 4d).Esto se hace eco de los hallazgos anteriores en ratas en los que se encontró que una dosis de 1 mg/kg de DOI desincroniza la actividad de descarga neuronal con las oscilaciones gamma39 y la fase activa de la LFP38.Mientras que las celdas previamente no moduladas muestran un aumento significativo, pero modesto, en su fuerza de modulación de fase, la fuerza de modulación de fase promedio de las celdas moduladas disminuye fuertemente para todas las bandas de frecuencia excepto gamma alta (Figs. 3c, 4c).Además, se encontró una asociación entre el cambio en el disparo en ráfaga inducido por la psilocibina y si la célula está modulada o no en fase.La reducción de potencia de las bandas de baja frecuencia puede ser sintomática de la disolución de la red en modo predeterminado15,18.La desincronización de la red ACC local y la relación con el cambio en la actividad de explosión parecen indicar que la psilocibina aumenta la entropía en la red.Esto podría conducir a áreas interesantes de investigación futura sobre cómo el PFC gobierna el procesamiento de arriba hacia abajo y cómo la psilocibina puede interrumpir esta actividad.
La administración de psilocibina interrumpe el equilibrio de excitación/inhibición en el ACC y se acompaña de desincronización de la actividad de una sola unidad con respecto a las oscilaciones de LFP.Esto puede reflejar la disminución de la conectividad funcional entre las áreas del cerebro observada en los estudios de resonancia magnética funcional de la administración de psilocibina en humanos15.Vale la pena señalar que estos resultados están de acuerdo con los estudios DOI que encontraron que DOI disminuyó la modulación de fase de las neuronas con oscilaciones gamma y la fase activa de la LFP38,39.Además, la incorporación de los efectos sobre la potencia relativa en la LFP sugeriría que la psilocibina induce una transición a un estado cortical desincronizado en la ACC, como se postuló previamente18,19.Un estado desincronizado se caracteriza por una disminución en la potencia de baja frecuencia y un aumento en la potencia oscilatoria gamma47.La administración sistémica de psilocibina provocó una disminución similar en el poder de las oscilaciones de baja frecuencia y una tendencia al aumento en el poder oscilatorio gamma.Estos hallazgos indicarían que la psilocibina está induciendo un estado de actividad cortical desincronizada que puede ser indicativo de la interrupción del procesamiento de arriba hacia abajo que se postula como el mecanismo de acción de los compuestos psicodélicos, como lo plantea Relaxed Beliefs Under Psychedelics (REBUS ) modelo48.
Los datos y el código de Matlab asociados con este estudio están disponibles a pedido del autor correspondiente.
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Los autores quisieran agradecer al Dr. Robin Carhart-Harris por la provisión de psilocibina.
Todos los experimentos se realizaron de acuerdo con la Ley de procedimientos con animales del Ministerio del Interior del Reino Unido (1986) y fueron aprobados por el Comité de revisión ética del Imperial College.Este trabajo fue financiado por una beca de doctorado (CG) del Departamento de Bioingeniería, un Premio de Desarrollo Profesional del Consejo de Investigación Médica del Reino Unido (G1000512) y subvenciones de Wellcome Trust (209453/Z/17/Z), Human Frontier Science Program y Biotechnology and Biological Consejo de Investigación Científica (BB/N008871/1) (PC).
Departamento de Bioingeniería y Centro de Neurotecnología, Imperial College London, Londres, SW7 2AZ, Reino Unido
Escuela de Fisiología, Farmacología y Neurociencia, Universidad de Bristol, Bristol, BS8 1TD, Reino Unido
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CG y PC diseñaron los experimentos.Todos los experimentos fueron realizados por CG Los datos fueron analizados e interpretados por CG y PCCG escribieron el borrador original, PC y CG editaron y finalizaron el manuscrito.
CG actualmente trabaja para COMPASS Pathways; sin embargo, este manuscrito y la investigación descrita en él se realizaron antes del comienzo de este empleo y no estaban relacionados con COMPASS Pathways ni con ninguno de sus productos de investigación.
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Golden, CT, Chadderton, P. La psilocibina reduce el poder oscilatorio de baja frecuencia y el bloqueo de fase neuronal en la corteza cingulada anterior de roedores despiertos.Informe científico 12, 12702 (2022).https://doi.org/10.1038/s41598-022-16325-w
DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-16325-w
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Informes científicos (Sci Rep) ISSN 2045-2322 (en línea)
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